从48到46,并非遗憾的徐道觉

科学春秋 2020-11-12 13:26:52

导言:

人类自身细胞中染色体数目的确定,经历了一个十分曲折的探索过程。直到1950年代初期,徐道觉首先发现低渗溶液预处理等技术的运用,才有了一个认识上的新突破。

本文根据作者对徐道觉《我是怎样成为一个遗传学家的》自传之深入研读,以及对徐道觉等遗传学家的亲自访谈,试图以简要、朴实的笔调,还原一个遗传学家不断探索、不停奋斗的坦荡人生。

谨以此文纪念人类细胞遗传学的开拓者徐道觉诞辰100周年。


撰文 | 冯永康(业余科学史研究者)

责编 | 艾维、姚兰婷



    



研究对我来说,不仅仅是工作,也不单单是职业,而是兴趣,是挑战。用智慧工作的人们,永远不会真正退休。

——徐道觉 




1

C.C.TAN 的得意弟子


1917年4月17日,徐道觉(T.C.Hsu)出生在浙江绍兴的一个小山村。孩提时代的农家果园生活,使他自幼便养成了学会去欣赏大自然之美,并逐渐领略大自然的兴趣。由于其父亲的工作性质(河流工程师),屡屡需要奔波于南京、上海、杭州等地,徐道觉也就在不断地迁徙颠簸中,读完了小学和中学。在其父亲丰厚学识的感染和探索精神的熏陶下,他不仅在中国历史和文学方面打下了扎实的基础,喜好上了阅读与诗歌创作;还常常通过利用课外时间走进学校附近的山区,在对昆虫生活的观察和标本的采集与制作中,了解到了大自然的更多奥秘。这种探索大自然的旨趣,为他日后进入生物学的研究领域,奠定了一定的基础。


1936年,徐道觉高中毕业申请读大学时,基于在做自然科学研究的同时,仍可将自己所喜爱的文学创作作为自己业余时间进行深造的思考,他选择了生物学专业,并以优异成绩考入了浙江大学,主修昆虫学。


20世纪 30~40年代,美国遗传学家摩尔根(T.H.Morgan)率领的果蝇遗传学研究团队与埃默森(R.A.Emerson )、麦克林托克(B.McClintock)率领的玉米遗传学研究团队并驾齐驱,将细胞遗传学的研究推向了一个前所未有的“黄金时代”。


正是在这一时期,谈家桢(C.C.TAN )在其硕士生导师李汝祺的引荐下,前往美国加州理工学院,师从摩尔根及其弟子杜布赞斯基(T·H·Dobzhansky),并获得博士学位。1937年,谈家桢回国后,在被誉为“东方剑桥”的浙江大学,开创了当时国内大学中的第一个遗传学专业。随着抗日战争的全面爆发,许多高等院校被迫西迁或南迁。,经过长途跋涉,最后到达贵州省的湄潭山区继续办学。在异常艰难的条件下,谈家桢在一个破旧唐家祠堂的“战时实验室”中,在煤油灯作为光源的显微镜下,开展了亚洲异色瓢虫嵌镶显性遗传的研究,并开始引起国际遗传学界的高度关注。


也就在这个时候,已经就读浙江大学农学院的徐道觉,慕名选修了谈家桢的遗传学课程。在追随谈家桢的学习和研究中,他第一次知道了生物学不是一门纯粹描述性的学科,而是能够借助实验研究工具,通过定量的数据分析而预测实验结果的科学。


1941年,徐道觉从浙江大学农学院毕业后,以全班第一的成绩,继续追随谈家桢攻读遗传学硕士。在这前后,谈家桢还招收了盛祖嘉、施履吉、刘祖洞等弟子,他们后来被中国遗传学界的同行们誉为谈家桢的“四大金刚”。 


1978年谈家桢访美时,与阔别30年的老学生徐道觉合影于德克萨斯州医学中心


加入谈家桢的实验室后,徐道觉不仅承担了到广西等地采集作为实验研究材料的瓢虫之任务。更重要的是,他系统地阅读到了谈家桢从美国带回来的所有遗传学实验研究的抽印本论文,从中了解到遗传学发展的最新动向,获取了许许多多的遗传学知识,逐步明确了自己为之奋斗的目标。在谈家桢的悉心指导下,他学会了用果蝇做实验材料,用压片法观察唾腺染色体等遗传学的实验研究技术。


从攻读硕士研究生开始,徐道觉就完全醉心于活细胞中染色体的研究。他运用已初步掌握的遗传学实验技术,选择一种摇蚊(Chironomus)作实验材料,对其唾腺染色体进行研究。他发现在摇蚊第2号染色体的一个基因座上,泡(puff)的存在具有多样性,即:无泡、杂合泡、全泡,并证明这些可遗传变异出现的频率,服从于哈迪-温伯格(Hardy-Weinberg )遗传平衡定律。他将该研究结果用英文写成的第一篇学术论文发表后,美国遗传学家比尔曼(W.Beemann)用实验研究获得的遗传证据表明,在第2号染色体那个基因座上无泡的摇蚊,不能在它们的唾腺细胞里合成某种蛋白质。


研究不同昆虫的多线染色体,使徐道觉感受到很多成功的快乐。他与刘祖洞合作,选用一种蝗虫(Phlaeoba infumata ) 研究细胞的减数分裂,通过实验观察和统计,对得到的六个种群的实验数据进行数学分析,完成了有较高学术价值的研究论文。1948年徐道觉留学美国时,他将论文完成稿交给进化生物学家迈尔(E.Mayr)指导。迈尔随即寄给了群体遗传学家赖特(S.Wright),请其为之审稿。赖特非常仔细地分析了论文中的实验数据,并在专门给徐道觉长达7页的回函中,提出了继续研究的建议。 


抗日战争胜利后,浙江大学由贵州湄潭迁回浙江杭州。谈家桢因为得到了洛克菲勒基金会一年的经费资助,要再次赴美与杜布赞斯基合作研究。这时候,徐道觉已硕士毕业留校担任谈家桢的助手,并承担本科生的遗传学课程。受导师的全权委托,他还担负起了整个实验室的工作安排和另外两名研究生的培养工作。


在一次给本科生讲授遗传学的课堂上,当徐道觉讲到显性性状和隐性性状,并举例说明人群中有人会卷舌,有人不会卷舌时,生物学系的一位钱姓女学生告诉他,她的舌不但能卷,而且能上翻折叠,并作了现场表演。徐道觉马上意识到,他遇见了一项从未报告过的人类遗传性状——折叠舌(tongue upfolding)。以这项新发现的遗传性状为线索,徐道觉开展了系统的调查研究。1948年,他将该项研究结果,以“上翻折叠舌——一项新报告的人类遗传性状”为题撰写成论文,发表在美国Journal of Heredity(第39卷)上,并配有该钱姓女学生展示折叠舌的整版照片。


俆道觉首次报告的人类折叠舌


1949年,徐道觉与刘祖洞合作,将在人类中已发现的属于隐性遗传的折叠舌和属于显性遗传的卷舌这两种性状,从群体遗传学的角度,在对调查所获数据做了统计学的处理,测定了基因频率后,以题为“中国人群一样本中的折叠舌和卷舌”之论文,再次发表在美国Journal of Heredity(第40卷)上。


上述两篇论文是中国遗传学家在人类遗传学领域最早的研究成果,显示了徐道觉等人深厚的遗传学功底和所受到的科学研究能力的严格训练。美国遗传学家麦库西克(V. A.McKusick)从1966年出版他所编写的巨著《人类孟德尔遗传》第1版起,还专门收录了徐道觉发现的“折叠舌”这一条目至今(MIM 189300)。 



2

并非遗憾的“偶然发现”


1948年,谈家桢利用在美国作访问研究之便,为徐道觉争取到了赴美国德州大学帕特森(J.Patterson)实验室攻读博士学位的机会。同年4月,徐道觉暂别妻子和即将出生的孩子,来到异国他乡,开始了为期三年的博士研究生学习生涯。


初到美国时,面对生活的艰辛、语言交流又不太自如的处境,徐道觉首先接受到的是导师帕特森教授安排给他的一个具有挑战性的研究任务——搞清楚“果蝇virilis种群内各个种的关系”。在研究生院内的青年同事瓦格纳(B.P.Wagner)、惠勒(M.H.Wheeler),特别是怀特(M.J.D.White)教授的帮助下,徐道觉参加了三次以采集果蝇为主的徒步旅行,每次为期一月,足迹几乎遍布整个美国大陆。通过实地考察与研究,他以果蝇遗传学家格里芬(A.B.Griffin)绘制的唾腺染色体图谱为基础,构建了更加完整的、为后来的研究者所引用的果蝇virilis种群新图谱。


在采集果蝇的长途旅行中,徐道觉还利用采集到的有所差异的两只雌果蝇,建立起了果蝇的新品系。经过与瑞士遗传学家寄来的一种类似virilis的果蝇品系相比较后,他确证了培养的新品系为不同种类的果蝇,并预言在阿拉斯加或是远东的西伯利亚地区可能存在种系发生上介于新旧世界之间的果蝇virilis。


1951年初,徐道觉关于果蝇新种的发现以及对不同品系果蝇细胞遗传学的研究所取得的进展,已经得到了具体指导他做研究的斯通(W.S.Stone)教授的充分肯定与赞赏。他完成果蝇遗传学的研究论文并提前取得了博士学位,在当时的德州大学研究生院里创下了记录。


由于没有取得美国公民的资格,徐道觉开始担忧博士毕业后的去向问题。在斯通、怀特等教授的热心帮助下,徐道觉拜访了德州大学加尔维斯顿(Galveston)医学院的波米拉(C.M.Pomerat)教授。波米拉带他参观了实验室,观看了细胞有丝分裂的缩时电影片灯。正是对波米拉实验室的这一次重要的造访,改变了徐道觉后的学术研究方向与职业生涯。


1951年6月,徐道觉在顺利通过毕业论文答辩取得博士学位后,便舍弃了自己很拿手的果蝇遗传学研究,来到波米拉实验室接受人类和哺乳类组织培养的博士后训练。


在波米拉实验室大约6个月的时间内,徐道觉学会了如何建立人体组织细胞培养物,拍摄相差显微镜照片和缩时电影等,还学会了许多新的科学术语。他也曾尝试着去观察人体组织细胞中的染色体,却发现它们总是挤成一堆,什么也分不清楚。研究进程的停顿,让他感到十分失望和沮丧;度日如年的悲观情绪,萦绕在他的心头。面对这一窘境,徐道觉情不自禁地怀念起过去研究果蝇的收获与乐趣,甚至想退回去继续从事果蝇遗传学的研究。


正当徐道觉的研究处于犹豫徘徊之际时, “奇迹”却突然出现了!


1952年初的一天晚上,徐道觉照常到实验室去做研究。他在对几个来自人工流产的胎儿组织(皮肤和脾脏组织)培养物固定后用苏木精染料染色, 放到显微镜下观察时,对眼前的情景楞住了! 在显微镜下的视野中,他清楚地看到了玻片标本上一些分散的染色体,竟然铺展得如此匀散。啊!多么美丽的染色体! 


徐道觉在后来的回忆中写道:


“此时,我简直不敢相信自己的眼睛。我没有告诉任何人,只是独自默默地绕着实验楼走了一圈,接着去了一家咖啡店。当我再次回到实验室,显微镜下那些玻片标本中美丽的染色体还在那儿。我知道它们是真的了。我定下心来去检查更多的玻片标本,发现这一批玻片标本都不再有纺锤体, 再也看不到中期细胞的边缘, 它们都不再是典型的中期细胞,而是舒展分散的、非常漂亮的染色体。


徐道觉看到的“奇迹”——人体胚胎脾脏组织细胞有丝分裂的染色体


我试着研究那些玻片标本,并制备了另外一些新的人体胚胎组织细胞培养物,想重复这一“奇迹”。但是,结果却什么事情也没有发生。有丝分裂的图像又回到了前面那种挤成一堆的“糟糕”状态。我连续重复了两次,都没有看到那美丽的染色体。


我开始思考,那批不同寻常的人体脾脏组织培养物一定是发生了什么“差错”,才使有丝分裂的染色体如此美妙!” 


在这之后,徐道觉花了3个多月的时间,尝试着去改变可能想到的每一种因素:培养液的成分、培养的条件、培育的温度、秋水仙素的添加、固定的步骤、染色的方法,等等。每一次他都只改变众多因素中的一个因素,结果还是什么事情也没有发生。


直到1952年4月,当徐道觉把蒸馏水和平衡盐溶液相混合以降低渗透压时,“奇迹” 再一次出现了。在显微镜下,玻片标本中分散排列很开的、美丽的染色体,又重新出现在他的眼前。终于能够破解一个未知的科学之谜,徐道觉感觉实在是太爽了。


这时候,他已经能够做出肯定,3个多月之前出现的“奇迹”,一定是实验室中的某一位技术员在配制平衡盐溶液时,读错了刻度标尺,以致误配成低渗溶液的缘故。由于时间已经过去了将近4个月,已经无法查出是谁配制了那瓶不同寻常的低渗溶液。然而,正是实验室技术人员出现的这一小小疏忽,使得人类细胞遗传学的研究出现了黎明前的一线曙光。


1952年,徐道觉在美国Journal of Heredity(第43卷)杂志上发表了题为“体外哺乳类染色体:人的核型”之论文。该论文的发表,预示着用低渗溶液预处理方法,制备人类和哺乳动物染色体标本新技术的建立。


低渗溶液预处理技术的首次发现,使徐道觉清楚地意识到,现在已经有了一种强有力的研究手段,可以使细胞膨胀并使其中的染色体铺展开来。这种技术不仅仅适用于人体细胞,而且对所有生物和所有的细胞培养物一概都是适用的。


徐道觉创造性地把组织培养技术和低渗溶液预处理等实验技术,用于研究人类进而扩大到哺乳类的染色体,由此打开了人类细胞遗传学和哺乳动物细胞遗传学得以快速发展的大门。


当时担任德州大学校长的佩因特(T.S.Painte)是一位对果蝇遗传学做出过卓越贡献的学术权威,是徐道觉极为尊重的细胞遗传学家之一。正是佩因特在1923年发表的研究论文中,对人类染色体的数目得出了2n=48的错误结论,随后“48”这个数字,便一直充斥于所有的生物学著作乃至百科全书以及生物学教科书中。(中国遗传学家方宗熙在1959年编写出版的我国1950年代以来的第一本《细胞遗传学》教科书中,还记录着人类体细胞染色体数为48条的错误认识。)


佩因特及其手绘的人精原细胞染色体


本来可以成为世界上首位确认并发布人类染色体正确数目为2n=46的遗传学家徐道觉,在身处德州大学和享有盛名的遗传学大师佩因特的光环笼罩下,作为还在为生计发愁的年轻博士生的他,是不敢轻易冒犯学术大权威的。直面显微镜下视野中清楚的“46”,他没有继续再去做确证性的实验观察,而是选择了对佩因特关于人类染色体数目为2n=48的沉默。


虽然,徐道觉与确证人类染色体数目为46条失之交臂,但是他对人类染色体制片过程中采用低渗溶液预处理技术的发现,却直接导致了三年后,华裔遗传学家蒋有兴(J.H.Tjio)对人类染色体数目的再次准确地计数与公开发布。


1955年12月,在瑞典隆德大学莱文(A. Levan)实验室作研究的华裔遗传学家蒋有兴,选用人体胚胎肺组织为材料,利用徐道觉发现的低渗溶液预处理技术,分别在显微镜下和照片中,观察了来自4个不同人类胚胎组织的261个肺细胞,清清楚楚地计数出了使他自己都难以置信人的染色体数目,不是佩因特的2n=48,而是实实在在的2n=46。 


根据这一确定的观察结果,他以“人类的染色体数”为题迅速撰写的论文,并发表在1956年1月出版的斯堪的纳维亚Hereditas杂志上,从而摈弃了在整个细胞遗传学界长达30多年无人质疑的佩因特的错误结论,使全世界的遗传学家和生物学家对人类染色体数目达成了一个新的正确的共识——人类染色体数目为2n=46。


蒋有兴及其制备的肺细胞染色体


徐道觉未能确认自己所观察到的人类染色体为2n=46这一事实,国内遗传学界的某些学者在20世纪80年代到21世纪初期发表的论著中,曾经给予了一些值得商榷的评论。


周焕庚在“人类和哺乳类细胞遗传学发展的转折”一文中,评述道:


“徐道觉未能发现人类染色体的正确数目无疑是其学术生涯中的一个重要损失。正如一位足球运动员在越过40码处的阻拦,却又在 3米处失球一样,人们对他本应在底线得分而未获胜是颇为惋惜的。”


张咸宁和左伋曾以“遗憾的徐道觉”为题撰文谈道:


“(他确认了,可是并没有发布),也许是面对众多的权威不敢于发布,也许是认为条件未成熟不肯轻易发布,也许……总之,他终于没有发布。他没有发布,对整个科学界来说,无疑是一个不小的损失,而对他个人来说,实在是一个莫大的遗憾。”


高翼之在《基因回眸》一书中也写道:


“遗憾的是,尽管徐道觉发展了用低渗溶液预处理可获得分散极佳的染色体,尽管他也用了这种方法制备了人胎儿脾脏组织的细胞染色体,尽管那时的观察手段已改进为显微摄影技术,可以直接显示显微镜下的真实图像,而避免了用观察者的手绘图像可能造成的视觉误差,但是他仍然数出的是48条染色体。”


难道真如上述学者的评论,这是遗传学史上的一个“遗憾”么?


作者通过再次研读徐道觉于1990年代撰写的《我是怎样成为一个遗传学家的》自传,并有机会访谈到徐道觉本人,在查阅了大量文献获取信息的基础上,觉得有必要通过史料的再次论证,还原对徐道觉1950年代初期首创低渗溶液预处理技术并观察到人类染色体这一科学事实的客观评价。


徐道觉在《我是怎样成为一个遗传学家的》之自传中,曾多处提到了他对这段研究经历的回忆。他写道:


“我已经发现了低渗溶液对染色体的作用。这是一次意外“错误”的结果。低渗技术促成了人类细胞遗传学的大发展。由于这个发现,我决心继续做细胞培养的研究工作。因为真正的科学家关注的是下一步。”


他还写道:


“我永远都是探索者。探索者是会犯错误的。我也一样。发现低渗技术,在我的科学人生中仅仅是一个小插曲。但是这个偶然的发现,的确是一个有意义的贡献,不然人类和医学遗传学就会延迟不知多少年。”


“事件(即指利用低渗溶液预处理技术,在显微镜下看见美丽的人染色体)的发生虽然是‘偶然’的,但追溯可能起作用的因素,则需要坚韧不拔的决心。在这个‘偶然’的发现中,我是在幸运之神向我微笑时,紧紧地抓住了机会。”


徐道觉手握装有人体组织细胞培养物的实验玻璃瓶


1998年8月,第十八届国际遗传学大会在北京召开,作为一名业余研究中国遗传学史的中学教师,我有幸被邀请参加了遗传学100年发展史上第一次在中国召开的这次盛会。


大会开幕后的第三天(8月12日)上午9:30~10:00,我很高兴地抓住了一次专门拜访徐道觉老先生的机会。在与徐道觉先生将近30分钟的对话中,他简略地对我谈及了他自己一生都在不断探索、不停奋斗的科学研究生涯。对我问到的“1952年低渗溶液预处理之技术与人类染色体数目的观察”一事,只是十分平和地谈了几句。他说:


“较之我一生具有挑战精神的学术研究经历,较之我大半生对人类和哺乳动物细胞遗传学所作出的贡献来说,1952年的那次发现,仅仅是一个很小很小的片断。我并不认为当时没有确定并发布第一次观察到“人类染色体为46条”这一发现,而感到有什么遗憾。正是因为有了这一次的小小发现,自1950年代初期开始,才奠定了我从事人类细胞遗传学实验研究方向,坚定了我毕生为之不停追求的科学研究目标,也最终确立了我在人类和哺乳类细胞遗传学研究中的学术地位。”


在访谈中,徐道觉也简要谈到他与蒋有兴结为挚友之交的一些往事。由于蒋有兴利用徐道觉创立的低渗溶液预处理这一技术,再次观察得出“人类细胞中的染色体数目为46条”的正确结论并予以公开发布,他们二人也从此成为了密切交往的学术挚友。



3

不停奋斗的科学人生


1952年,徐道觉所发现的低渗溶液预处理技术是人类和哺乳动物细胞遗传学史上的重要转折点。他的导师波米拉为他的出色工作而感到骄傲,并说服医学院的教务长给了他一个助理教授的资格。但是,具有不断探索精神的徐道觉很不愿意这样一份从事医科组织学课程的教学工作,仍然想通过自己更出色地努力,实现自己创建一个遗传学实验研究室的学术梦想。


经过三年多的教学折腾,徐道觉在德州大学生化系主任格里芬(A.C.Griffin)的大力推荐下,终于进入到德州大学安德森(M.D.Anderson)医院和肿瘤研究所(后来改名为安德森癌症中心)。安德森癌症中心通过克拉克(R.L.Clark)教授从零开始的着手努力,提出的对付癌症三管齐下的概念:治疗——研究——教学,此时也正需要像徐道觉这样具有探索精神的研究人才。


1955年10月,徐道觉辞掉德州大学医学院的教学工作,带着他的家人来到了位于德州休斯敦的安德森癌症中心,从此开始了在这里长达近半个世纪的人类和哺乳动物细胞遗传学的实验研究。


初到安德森癌症中心的一段时间里,徐道觉除了做一些为实验研究所需要的诸如填写各种采购的单子外,也沿着波米拉的足迹和研究风格,制作了许多活细胞的电影胶片。稍后,克拉克根据斯通的建议,让哈斯(F.L.Haas)担任安德森癌症中心新成立的生物系主任,并把徐道觉的实验室也纳入其内,主管实验细胞学的研究(稍后改名为细胞生物学分部)。哈斯以其卓越的管理才能,大胆聘用在各个专业领域有专长的研究人员,充分发挥生物学系各个研究室的主体研究作用,并在薪金和职位上给徐道觉等人以优先或破格提升的激励。徐道觉在自传中不无感叹地写道:“差不多离我获得博士学位才刚刚10年,哈斯就推荐我评升为正教授,对我来说真是莫大的幸运。”


正是在安德森癌症中心这样一个充满信任、激励而又合作的学术环境中,徐道觉的学术生涯开始步入一个“黄金时期”。他用几年时间重点研究了小鼠的L系细胞长期培养时数量的变化,也尝试从其他正常的动物组织培养中,建立他自己拥有的细胞系,发表了一系列关于体外细胞群体的实验研究论文。


但是,徐道觉仍然不满意自己所做的研究工作。面对当时分子生物学、细胞周期动力学以及电镜技术的迅猛发展,如何将这些新进展迅速地结合到自己所醉心的染色体研究中,这就成为他日思夜想的问题。徐道觉以求学必多问的方式,及时地、不断地改变着自己对分子生物学最新进展的了解。在安德森癌症中心的各位同事的相互帮助下,经过两三年,他不仅能同分子生物学家们从容自如地进行学术交流,而且把分子生物学方法成功地结合到人类和哺乳动物染色体的研究中。


随着获得组织材料和细胞培养方法的逐步改进,以及人类染色体制备的新技术的不断发展,徐道觉发现了对哺乳动物的核型继续进行调查的可行性和有效性。他认为可以通过探索一些近属哺乳动物染色体形态上的变化,找到其核型进化上的倾向,可能会对哺乳动物学家在种属分类等方面有所帮助。另外,还可试图寻找到对细胞学有用的材料来进行研究等等。 


从1950年代中期~1970年代末期,徐道觉研究团队发表了以“体外哺乳类染色体”为总题目的系列研究论文(包括从1952年的之一到1963年的之十六)。这期间,他们还通过收集来自世界各地实验室的各种哺乳动物的组织样本和淋巴细胞,经培养固定进行染色体的分析,在获得大量实验数据的基础上,主编了极其精美的《哺乳动物染色体图谱》(从1967年出版第1卷到1977年出版第10卷)。该图谱共收集了现存常见和罕见的哺乳动物的染色体图片及其核型分析,为哺乳动物细胞遗传学的研究,提供了极其宝贵的资料。


徐道觉在进行实验观察并做记录


1980年代初期,徐道觉利用人类细胞遗传学的研究成果,开始实施一项“研究环境诱变剂同癌症易感性关系”的宏大计划。他们先是收集并查证了大量的文献资料,然后从一个为之孕育和辛苦工作了8年的实验体系中提出了可以做探测的假说。


实际上,当时已有生物化学家通过对DNA修复现象的研究,提出了“诱变剂敏感性可因DNA修复能力的变化而改变”的想法,但是因为缺乏一个检验系统和很难找到大量的正常的人类受试者,故没有人去用实验检验之。


徐道觉与实验室中的彻里(L.Cherry)等年轻同事,极其巧妙地设计了一个反其道而行之的实验构想:把染色体当成度量诱变剂敏感性的工具。他们把人的淋巴细胞放在含有被公认为的拟辐射物质的博来霉素(bleomycin)的培养基中处理一段时间,由这种诱变剂诱导断裂的染色单体的频率,来作为诱变剂敏感性的定量评估。


为了获得足够多的人体血样(包括正常个体和癌症患者),他们从实验室的每一个来访者身上抽取10 ml血液,分类作好记录,以用于论证假说的实验测试。到1987年,徐道觉实验室已经收集了丰富的实验数据,既有正常的对照者血样,也有各类癌症病人的样本。他们从概念的形成到论文的发表,前后花了8年的时间,初步得出了癌症患者对博来霉素的敏感性(即出现较高的染色单体断裂率)比正常人高的结论。实验数据也有力地表明了引起癌症的原因是环境与遗传的相互作用。


徐道觉创立的用博来霉素诱导染色单体断裂的频率,作为诱变剂敏感性的定量评估之实验研究方法所取得的初步成果,很快引起了学术界更多同行的兴趣。不同地域、不同科系的临床医生和研究者纷纷来到徐道觉实验室学习,并尝试扩大这种测试方法的临床范围。


安德森癌症中心外科学系的香茨(S.P.Schantz)运用该实验测试方法,在临床医学上发现了对博来霉素高敏感性的病人可能产生第二次原发性癌症的机会是低敏感者的4倍。癌症防治系的施皮茨(M.R.Spitz)把自己的流行病学数据同香茨的临床信息综合起来,发现了在上消化道系统发生肿瘤的几率与吸入的烟草和饮用的酒精量成正比。将博来霉素敏感性参与分析时,博来霉素敏感个体的消化道上发生肿瘤的比率显著地升高了。


香茨和施皮茨的临床实验与分析结果,促使徐道觉与他的助手雪莉(L.Shirley)、弗朗(C.Furlong)等,进一步用实验论证乙醇是否有诱变作用的研究。他们选取博来霉素等多种诱变剂分别与乙醇共同作用于细胞,实验结果证实了乙醇有加强博来霉素等诱变剂的作用。通过进一步的实验,徐道觉等人还证明了乙醇作用的机制:它不仅能阻断正常的DNA复制,也可能抑制一些与DNA修复有关的酶的活性。


基于一系列的实验,徐道觉告诫人们:吸烟有害健康,是因为它能引起细胞轻微的遗传损伤。虽然只要给以足够长的时间,大部分遗传损伤可以被修复,但是当又抽烟又喝酒时,DNA的修复就受到了乙醇的抑制,由此引起癌症的发生。


在长达50年的遗传学实验研究中,徐道觉率领的研究团队所取得的卓越成就,使他的实验室成为人类和哺乳动物细胞遗传学的“麦加”。世界各国的细胞遗传学家(包括施立明等中国遗传学家),都纷纷慕名来到这里,学习制备有丝分裂染色体的新技术、新方法,进行细胞遗传学的学术进修与实验研究。徐道觉本人被国际遗传学界尊崇为“哺乳动物细胞遗传学之父”(“Father of Mammalian Cytogenetics”)


徐道觉在国际科学界的学术地位与崇高威望,还有一件小事可以旁证。2013年10月,作者在对四川大学作学术访谈时,曾获悉到该校蓝泽蘧教授 “与人类细胞遗传学大师徐道觉擦肩而过” 的一段往事。蓝泽蘧教授回忆说:


“ 1992年,我应邀前往美国的艾奥瓦(IOWA)大学参加国际作物学会学术研讨会议。会议结束后,我顺道前往德州的休斯顿探亲。在一次与学界朋友聚会时,重庆医科大学的林医生(当时为徐道觉实验室的工作人员)听旁人谈到我是搞染色体研究的,便提出可介绍我去徐道觉实验室作短期的学术进修。林医生当时还说道:‘你只要到徐道觉实验室做上短期的进修学习,便很容易在美国谋取到一份工作。’不久,徐道觉还真的作了回复,同意我去他的实验室做学术进修。只是因为当时我家中的亲人需要有人照顾,实在脱不了身。因此,也就失去了这样一次十分难得的学习机会。”


2003年7月9日,徐道觉因癌症病逝于他所工作过的德州大学安德森医院,享年86岁。


徐道觉在人类和哺乳动物细胞遗传学领域有多方面的贡献,可称之为硕果累累。他的一生发表了近400篇论文(包括12本专著),其最主要的原创性贡献正如他在自传中总结的有三个方面:(1)发现低渗溶液预处理技术,为精确确定人体染色体数目以及其他哺乳动物染色体数目,提供了有效技术手段与研究方法;(2)创建了显示组成型异染色质的方法,即染色体C显带技术的发现;(3)提出了诱变剂敏感性与环境致癌作用相关的假说,并用实验证明了这一假说。


如今,大师早已仙逝!然而,他对遗传科学研究的兴趣与挑战精神,不停奋斗的学术人生,将继续激励着一代又一代的后来人,朝着未知的遗传奥秘,不断地向纵深探索!


徐道觉的主要任职情况:


1953年被聘为德州大学的助理教授;

1955年升副教授,并成为安德森癌症中心细胞生物学研究主任;

1961年晋升为正教授;

1973年被选为美国细胞生物学会主席(该学会第一次选出的华人主席)。

1980年成为安德森癌症中心第一个“特聘首席(endowed chair)”教授。


参考文献:

1. T.C. Hsu How. I Became a Geneticist.American Journal of Medical Genetics 1995.59:304-325

2. 徐道觉,我是怎样成为一个遗传学家的,见:中国遗传学史,上海科技教育出版社,2002,543-575

3. Hsu TC. Human and Mammalian Cytogenetics: A Historical Perspective. New York:Springer-Verlag, 1979.

4. Hsu TC. Tongue upfolding: A newly reported heritable character in man. J Hered, 1948, 39:186-188.

5. Liu TT, Hsu TC. Tongue-folding and tongue-rolling in a sample of the Chinese population. J Hered, 1949, 40:19-20.

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7. 周焕庚,人类和哺乳类细胞遗传学发展的转折,遗传,1982,4(4)36-37

8. 高翼之,基因的回眸——遗传学的人和事,江苏科学技术出版社,2011,62-68



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